Prof. Dr. rer. nat. Martin Herrmann
(Medizinische Klinik III am Universitätsklinkum Erlangen)

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Kurz-CV & Publikationen 

Projekt: Untersuchungen zur Bedeutung apoptotischer Zellen an Induktion
             und Auf-rechterhaltung der peripheren Toleranz

 

STAND DER FORSCHUNG UND EIGENE VORARBEITEN:
Bei gesunden Menschen beseitigen Makrophagen apoptierende Zellen in einer sehr frühen Phase ihres Zelltodes. Aus diesem Grund werden in gesunden Geweben nur ganz vereinzelt apoptotische Zellen gefunden. Einige der in nicht-entzündeten peripheren Geweben anfallen-den apoptierenden Zellen werden von den lokalen dendritischen Zellen aufgenommen und in die Lymphknoten transportiert. Dort dienen sie als Antigene für das Aufrechterhalten der pe-ripheren Toleranz. Der molekulare Mechanismus, der der Toleranzinduktion zu Grunde liegt, ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch scheinen die Expositionen von Phosphatidylserin und Lysophosphatidylcholin wichtig zu sein. Fehler in diesem Prozess haben Auswirkungen auf eine Plethora pathologischer Konditionen. Sie können zu Tumortoleranz, Trans-plantatabstoßung und Autoimmunität führen. Die Induktion regulatorischer T-Zellen (Tregs) ist für das Aufrechterhalten der peripheren Toleranz von großer Bedeutung.

PROMOTIONSPROJEKT:
In diesem Promotionsprojekt wird die Rolle apoptotischer Zellen für Induktion und Aufrecht-erhalten der peripheren Toleranz untersucht. Dazu stehen Tumorzelllinien zur Verfügung die zelltodrelevante Genprodukte unter der Kontrolle von Tetrazyklin induzierbar exprimieren. So können Apoptose und Nekrose und in naher Zukunft auch Pyroptose und Autophagie in Tiermodellen in vivo induziert werden. Pilotversuche mit Apoptoseinduktion durch Aktivierung von tBid ergaben die Induktion von Toleranz gegen Metastasen des Muttertumors durch apoptotische Zellen. Im Ziel 1 werden wir analysieren, ob Tregs an der Tumortoleranz beteiligt sind. Das soll durch in vitro Analysen und durch adoptiven Transfer diverser T-Zell Populationen (u.a. Tregs) geschehen. Im Ziel 2 werden wir zusätzlich Tumorzellen einsetzen, die durch Tetrazyklin-induzierte Nekrose, Pyroptose oder Autophagie sterben. Die Metastasetoleranz dient als "Read-out". Auch hier wird analysiert, ob Tregs (im Fall der Toleranz) bzw. T-Effektorzellen (im Falle der Abstoßung) an der Tumorantwort beteiligt sind. Beim Ziel 3 stehen die apoptierenden Zellen und die von diesen produzierten subzellulären Vesikel im Mittelpunkt. Von Interesse ist welche Eigenschaft der apoptotischen oder nekrotischen Zellen für die Entscheidung Tumortoleanz oder Tumorabstoßung wichtig sind. Dabei werden unter anderem die Phosphatidylserin- und Lysophosphatidylcholin-Liganden Annexin V und CRP das Phagozytenattraktans Fraktalkin sowie die gegen spätapoptotische Zellen gerichteten Galektine (1, 2, 3, 4, 7, 8 und 9) eingesetzt. In einem Spin-off wird untersucht, ob Galektin-8, als Ligand sekundär nekrotischer Zellen, im NZB/WF1 Mausmodell den Ausbruch des Lupus unterbindet oder verzögert.